現代分子醫學遇上傳統中醫經典

從2017年生物醫學諾貝爾獎

看內經四氣調神大論的養生觀

l   身體有個生理時鐘（circadian rhythm）

   當我們從台灣飛到加拿大，時差12~16小時，剛到時常常晚上很累卻睡不著，下午就又很累想睡覺，大約1~2週後，作息就恢復原來的時間了。è這個就是所謂的「時差」。

   同樣的，老鼠這類的夜行性動物，喜歡在永遠的黑暗裡ex.水管、下水道生活，它們很少接觸到光照，甚至在實驗室故意給予完全黑暗，但它們的作息還是接近 24 小時為週期，誤差只在一到兩分鐘之間。這樣看起來，我們的身體內似乎有一個小小的時鐘，督促我們跟著地球自轉，日出日落一起行動。

   有趣的是臨床上，飛行員的患者，常常來看月經不規則的問題，這些多為長途旅程的飛行員，常常在一個國家是白日，飛行到另一個國家又是白日，時間常常混亂，他們的月經不來，月經量少的問題，是不是和這個生理時鐘、身體內在規律有關呢?

 

l   研究起源

   含羞草的葉片會在白天張開，近傍晚後閉合，1729 年法國天文學家Jean Jacques d’Ortous de Mairan（1678-1771）注意到，如果把含羞草放在暗室中，葉片依然會在早上打開、夜晚閉合。到了1875年，德國植物生理學家Wilhelm Pfeffer（1845-1920）延續這個研究，利用菜豆當研究題材，發現在連續黑暗足夠長的時間，會讓原本如同含羞草有葉片開合運動的菜豆的運動消失，再度給予新的光-暗循環時，菜豆會依照新的晝夜循環時間進行新的葉片運動，甚至可以讓它變成日夜顛倒。同時代陸續有其他科學家發現，不論之前將植物暴露在哪一種光-暗不同長度循環，只要回到連續光照的狀況，菜豆又會很快回到一天24小時的生理時鐘。後來，科學家Erwin Bünning（1906-1990），觀察到不論親代生長在什麼晝夜節律下，子代還是會維持大約 24 小時的生理時鐘，命名為「植物光週期（photoperiodism）」。慢慢的，科學家得到一個結論：生理時鐘應該是天生內在的，而且可能由基因所控制。

                                  來源：Nobelprize.org

 

 

 

 

l   2017 生物醫學諾貝爾獎

2017 諾貝爾生理醫學獎頒給了美國的Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young，因為他們以果蠅（Drosophila melanogaster）為研究材料，找出其生理時鐘的調節，是由 PER（PERIOD）、TIM（TIMELESS）、DBT（DOUBLETIME）…等基因組來進行，此一研究指出了動物調節生理時鐘機制，是受內在基因調控的。

   同樣的，人體活動也會配合晝夜環境變化而進行反應，這就是「生理時鐘」（circadian rhythm），一樣也由「時鐘基因組」（clock genes）來調節全身上下基因而完成表現。

 

 

圖片來源 https://geneonline.news/index.php/2017/10/12/nobelprize-2017-circadian-rhythm/

 

 

l   生理時鐘的分子機轉

研究發現 , 隨著日光慢慢增加，白天的時候，PER蛋白跟 TIM 蛋白，會在細胞質內被合成，慢慢的會結合形成 PER-TIM 蛋白複合體，這個複合體的濃度在細胞質內逐漸增加，就會進入到細胞核。進入細胞核後，PER-TIM 蛋白複合體會把負責活化它們基因的轉錄因子 CLK 和 CYC 蛋白從 DNA 上移開。(身體的訊息是由基因DNA轉錄成mRNA，再轉譯為蛋白質去執行，而CLK 和 CYC 蛋白分別由 clock 和 cycle 基因所編碼，功能是負責開啟PER 跟 TIM 兩組 RNA 的轉錄 )。當 CLK-CYC 複合體被從 DNA 上移開，則負回饋關掉 PER 和 TIM蛋白的mRNA 的合成，當然mRNA 量下降，沒有新來源補充的PER 和 TIM 蛋白等到半衰期就會降解，因此細胞質內的PER 和 TIM 蛋白濃度持續下降，又回到原本的基礎量。此時就是黑夜時段，PER 和 TIM 蛋白濃度的下降，當然也同時讓被移開的CLK-CYC 蛋白複合體又開始回到DNA上去轉錄PER 和 TIM 的 mRNA，慢慢細胞質內PER 蛋白和 TIM 蛋白濃度，又開始上升(時間又是開始慢慢天亮)，經由這幾個蛋白質之間相互的轉錄-轉譯反饋迴路（TTFL，Transcription-Translation Feedback Loop），身體的則產生晝夜週期的生理時鐘，生理時鐘不但調控著作息，生理代謝，更對免疫系統、神經系統，生物行為與精神心情狀態，甚至是腸道內菌叢，都扮演著至關重大的角色。

圖片來源 https://www.cambridge.org/core/books/behavioral-genetics-of-the-fly-idrosophila-melanogasteri/circadian-rhythms/4FF298F222DF8931E18B96ADF2015913

生理狀態會隨白天黑夜，不同時間有所不同。

 

圖片來源 http://www.chinatimes.com/newspapers/20171003000090-260203

 

l   《四氣調神大論》

   《內經素問•四氣調神大論》在2000多年前就提到養生的方法，四時陰陽的變化，是萬物生命的根本，人必須跟從四季的變化養生，所以聖人在春夏季節保養陽氣以是應生長的需要，在秋冬季節保養陰氣以適應收藏的需要，順從了生命發展的根本規律，就能與萬物一樣，在生、長、收、藏的生命過程中運動發展。如果違逆了這個規律，就會損伐生命力，破壞真元之氣，產生災害，順從它，就不會發生重病，背道而行，就會使機體與自然環境相格拒。所以聖人不等病已經發生再去治療，而是治療在疾病發生之前，如同不等到亂事已經發生再去治理，而是治理在它發生之前。如果疾病已發生，然後再去治療，亂子已經形成，然後再去治理，那就如同臨渴而掘井，戰亂發生了再去製造兵器，那不是太晚了嗎？

   「故陰陽四時者，萬物之終始也，死生之本也，逆之則災害生，從之則苛疾

    不起，是謂得道。道者，聖人行之，愚者佩之。從陰陽則生，逆之則死，

    從之則治，逆之則亂。反順為逆，是謂內格。是故聖人不治已病，治未

    病，不治已亂，治未亂，此之謂也。夫病已成而後藥之，亂已成而後治

    之，譬猶渴而穿井，鬭而鑄錐，不亦晚乎。」

    觀察養生的文字，發現其中依從日照的變化，春天太陽早起，就跟著早起，冬天太陽晚起，自然要跟著晚起，其他還有情緒，衣物梳妝穿法的想法。

「春三月，此謂發陳，天地俱生，萬物以榮，夜臥早起，廣步於庭，被髮緩形，以使志生，生而勿殺，予而勿奪，賞而勿罰，此春氣之應養生之道也。逆之則傷肝，夏為寒變，奉長者少。

夏三月，此謂蕃秀，天地氣交，萬物華實，夜臥早起，無厭於日，使志無怒，使華英成秀，使氣得泄，若所愛在外，此夏氣之應養長之道也。逆之則傷心，秋為痎瘧，奉收者少，冬至重病。

秋三月，此謂容平，天氣以急，地氣以明，早臥早起，與雞俱興，使志安寧，以緩秋刑，收斂神氣，使秋氣平，無外其志，使肺氣清，此秋氣之應養收之道也，逆之則傷肺，冬為飧泄，奉藏者少。

冬三月，此謂閉藏，水冰地坼，無擾乎陽，早臥晚起，必待日光，使志若伏若匿，若有私意，若已有得，去寒就溫，無泄皮膚使氣亟奪，此冬氣之應養藏之道也。逆之則傷腎，春為痿厥，奉生者少。」

    古代中醫細膩的觀察環境和人之間的相互影響，明白的教導人如何不會生病，可以養生的方法，透由現代醫學和分子機轉的研究，相互映證，不是一件非常有趣的事嗎 ?

 

 

l   參考資料

1. Saez L, Meyer P, Young MW. A PER/TIM/DBT interval timer for Drosophila's circadian clock.Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2007;72:69-74. doi: 10.1101/sqb.2007.72.034.